Nouvelle piste thérapeutique dans la sclérose en plaques : l'inhibition de la protéine LINGO-1

A l'heure actuelle, les traitements disponibles dans la sclérose en plaques et ceux qui viennent d'être approuvés par les agences américaine et européenne du médicament sont, essentiellement, des modulateurs de la composante inflammatoire de la maladie.
Aucun traitement actuel ne cible spécifiquement le processus de protection de la fibre nerveuse et de sa remyélinisation.

Initialement, la démyélinisation provoquée par la réaction inflammatoire est suivie d'une remyélinisation spontanée c'est-à-dire d'un processus de réparation qui permet de former de nouvelles gaines de myéline. Celles-ci sont généralement plus fines et plus courtes que les gaines initiales. Cependant pour la majorité des patients, ce processus de récupération finit par échouer et une démyélinisation persistante avec une perte secondaire de fibres nerveuses (axones) entraine des déficits progressifs et irréversibles dans différents circuits neuronaux.

La protéine LINGO-1 est composée de 614 acides aminés et son gène est localisé sur le chromosome 15. Elle n'est synthétisée que dans le système nerveux central, c'est-à-dire le cerveau et la moelle épinière. Elle est présente à la fois sur la membrane des neurones et sur la membrane des oligodendrocytes (les cellules qui synthétisent la gaine de myéline).

ANTICORPS HUMANISÉ

Cette protéine est hautement conservée durant toute l'évolution des espèces animales tant et si bien que la protéine de souris est identique à 99,5% à la protéine humaine. Elle est synthétisée surtout dans la phase foetale et post-natale chez le rat, puis son expression diminue progressivement jusqu'à l'âge adulte. Par contre, cette protéine est à nouveau synthétisée dans des situations pathologiques et en particulier au niveau des plaques de sclérose en plaques. Elle est aussi surexprimée dans le cerveau et la moelle épinière d'animaux chez qui on a provoqué une encéphalite auto-immune expérimentale, un modèle animal de la sclérose en plaques. Elle est aussi présente lorsqu'on provoque une lésion de la moelle épinière chez le rat, ou lorsqu'on induit une démyélinisation par un produit toxique chez les rongeurs.

Cette protéine est hautement conservée durant toute l'évolution des espèces animales tant et si bien que la protéine de souris est identique à 99,5% à la protéine humaine. Elle est synthétisée surtout dans la phase foetale et post-natale chez le rat, puis son expression diminue progressivement jusqu'à l'âge adulte. Par contre, cette protéine est à nouveau synthétisée dans des situations pathologiques et en particulier au niveau des plaques de sclérose en plaques. Elle est aussi surexprimée dans le cerveau et la moelle épinière d'animaux chez qui on a provoqué une encéphalite auto-immune expérimentale, un modèle animal de la sclérose en plaques. Elle est aussi présente lorsqu'on provoque une lésion de la moelle épinière chez le rat, ou lorsqu'on induit une démyélinisation par un produit toxique chez les rongeurs.

Un anticorps spécifique anti-protéine LINGO-1 a été développé et testé dans ces différents modèles expérimentaux. Lorsqu'on donne à l'animal l'anticorps anti-LINGO-1 après la lésion initiale ou après le début de l'encéphalite, on observe une moindre destruction des gaines de myéline, une meilleure préservation des fibres nerveuses, une atténuation des signes cliniques, et une remyélinisation plus efficace.

Sur base de ces observations, l'anticorps monoclonal anti-LINGO-1 a été « humanisé » pour pouvoir être utilisé chez le sujet humain sans être reconnu comme une protéine étrangère.
Des tests en phase 1 ont été réalisés d'abord chez des volontaires humains en bonne santé, ensuite chez un tout petit nombre de patients présentant une sclérose en plaques avec poussée ou en progression secondaire. Ces tests de phase 1 sont essentiellement des tests de sécurité. On a donc pu observer que des doses allant jusqu'à 100 mg/kg de cet anticorps, étaient bien tolérées chez l'être humain. L'anticorps anti-LINGO-1est éliminé en deux à trois semaines. Il traverse la barrière entre le sang et le cerveau à une concentration suffisante pour avoir un effet bénéfique en bloquant la protéine LINGO-1 dans le système nerveux central.

PROTÉGER LA FIBRE NERVEUSE

Les études de phase 2, réalisées par la firme pharmaceutique BiogenIdec, viennent de commencer et veulent prouver que le concept d'un traitement anti-LINGO-1 se vérifie chez le sujet atteint de sclérose en plaques. Le cadre clinique qui a été retenu, est celui de la névrite optique aiguë unilatérale comme premier symptôme de sclérose en plaques, ce qui est le cas chez 20 % des patients atteints de cette maladie.
L'objectif est de traiter d'abord cette névrite optique comme on le fait habituellement par des méga-doses de cortisone, puis de donner au patient soit un placebo soit l'anticorps anti-LINGO-1 à différents dosages.

Le but de l'étude est de voir si l'anticorps est capable d'éviter la dégénérescence les fibres nerveuses optiques et de maintenir une bonne conduction électrique dans ce nerf optique. Nous avons des moyens de mesure, tels que les potentiels évoqués visuels, l'IRM cérébrale centrée sur le nerf optique et plus récemment, la tomographie par cohérence optique qui permet de calculer l'épaisseur de la rétine et donc de voir si il y a une perte des fibres rétiniennes après névrite optique. Si le produit est actif et bien toléré, on devrait donc s'attendre à une meilleure récupération des voies visuelles après poussée inflammatoire de névrite optique, une vitesse de conduction nerveuse améliorée, une préservation de l'épaisseur de la rétine...

Du succès de cette étude initiale de faisabilité, dépendra la mise en route d'autres études dans des formes plus avancées ou plus généralisées de la maladie.
Une autre voie d'approche pourrait être l'utilisation de fragments de protéine LINGO-1 soluble agissant comme fausse cible et permettant donc d'inhiber la protéine située sur la membrane de l'oligodendrocyte ou du neurone.

Il s'agit donc là d'une toute nouvelle approche dans la thérapeutique de la sclérose en plaques avec comme but principal, la protection de la fibre nerveuse et sa remyélinisation. Ce type de traitement pourrait être associé dans le futur aux traitements anti-inflammatoires et immuno-modulateurs actuels.

Professeur C. SINDIC
Président du Groupe Belge d'Etude de la SEP