Het aantal immunomodulerende behandelingen voor deze meest voorkomende vorm van multiple sclerose blijft stijgen door het hoge aantal voltooide klinische tests. In de loop van 2015 mogen wij ons zodoende verwachten aan drie nieuwe molecules die op de markt zullen komen en dus beschikbaar zullen zijn voor chronische behandelingen: teriflunomide dat zal worden gecommercialiseerd onder de naam Aubagio; dimethylfumaraat dat zal worden gecommercialiseerd onder de naam Tecfidera, en tot slot een bèta-interferon dat werd gewijzigd om de werkingsduur ervan te verhogen, gecommercialiseerd onder de naam Plegridy.

Het lijkt dan ook belangrijk om opnieuw een overzicht van deze verschillende behandelingen te geven op basis van hun werkingswijze. Eigenlijk kan er bij multiple sclerose een onderscheid worden gemaakt tussen 4 types van immuunbehandelingen:

• 1° de modulatie van de werking van de immuuncellen
• 2° de inhibitie van het lymfocytenverkeer
• 3° de vernietiging van bepaalde lymfocytensubpopulaties
• 4° de inhibitie van de replicatie - de verspreiding - van lymfocyten.

De modulatie van de werking van de immuuncellen

Tot de eerste groep behoren de welgekende producten die al meer dan 20 jaar worden gebruikt, zoals de bèta-interferonen die onder verschillende namen worden gecommercialiseerd (Bêtaféron, Extavia, Avonex, Rebif). Hetzelfde geldt voor glatirameer-acetaat of Copaxone. Al deze producten vereisen onderhuidse of intramusculaire injecties. Ze hebben geen ernstige bijwerkingen op lange termijn. Ze hebben een gedeeltelijke efficiëntie op het verloop van de ziekte en verlagen de frequentie van de opflakkeringen met 30 tot 50%, afhankelijk van het feit of men goed of middelmatig reageert op de behandeling. Daarnaast remmen ze deels de accumulatie van nieuwe MRI-letsels af en verminderen ze de frequentie van actieve ontstekingsletsels. Onlangs werd een gewijzigd interferon ontwikkeld, dat een langere werkingsduur mogelijk maakt. Dit interferon moet slechts één keer om de twee weken onderhuids worden geïnjecteerd. De efficiëntie ervan is vergelijkbaar met de klassieke interferonen: een afname van de frequentie van de opflakkeringen met 35% ten opzichte van de placebogroep. Gezien de aanzienlijke daling van het aantal injecties is er dus sprake van een groter comfort voor de patiënt. Het zou in de loop van 2015 beschikbaar kunnen zijn onder de naam Plegridy.

Tecfidera maakt ook deel uit van deze groep, maar heeft een nieuwe werkingswijze: het stimuleert de metabolische oxidatieremmende wegen. Dit product wordt genomen in de vorm van 2 tabletten per dag, één 's morgens en één 's avonds. In het begin van de behandeling kan het gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken, evenals « flush » verschijnselen of opvliegers. Het is veel efficiënter dan de eerste vermelde geneesmiddelen, met dalingen in de frequentie van de opflakkeringen met 50% tot 60%. Het aantal nieuwe MRI-letsels of actieve ontstekingsletsels daalt met 80%. Het werd goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau en ontving de vergunning voor het in de handel brengen. Het dossier wordt momenteel voorgelegd aan de Commissie voor terugbetaling van de geneesmiddelen van het RIZIV. Er dient te worden opgemerkt dat dit product een derivaat is van een geneesmiddel dat in het verleden vooral in Duitsland reeds werd gebruikt voor de behandeling van psoriasis.

De inhibitie van het lymfocytenverkeer

Het 2^e type van behandeling bestaat in het blokkeren van de normale circulatie van lymfocyten in het bloed door te verhinderen dat ze de hersenen binnendringen, en dus te verhinderen dat ze de bloedhersenbarrière doordringen. Het eerste geneesmiddel van deze groep is Tysabri, een monoklonaal antilichaam waarvan om de 4 weken intraveneus 300 mg moet worden geïnjecteerd. Tysabri werkt rechtstreeks in op de bloedhersenbarrière door de molecule te blokkeren die de lymfocyten nodig hebben om deze barrière te doordringen. Tysabri is dus een erg efficiënte behandeling, die de frequentie van de opflakkeringen met 80 tot 90% kan verminderen. Het doet het normale immunologische toezicht van de hersenen echter verdwijnen, wat in enkele vrijwel zeldzame gevallen, na twee jaar behandeling, kan leiden tot een hersenontsteking die wordt veroorzaakt door een latent virus in het organisme en eventueel de myelineproducerende cel infecteert. Deze hersenontsteking wordt progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) genoemd. Een patiënt die nooit kreeg af te rekenen met dit virus en dus geen antilichaam tegen dit « JC-virus » heeft, loopt dus geen risico op deze complicatie.

Het 2^e geneesmiddel van deze groep is Gilenya, dat de lymfocyten van de lymfeklieren blokkeert en het aantal lymfocyten die in het bloed circuleren, vermindert met ongeveer 70%. Het heeft een gelijkaardige efficiëntie als Tysabri. Deze twee geneesmiddelen worden momenteel beschouwd als tweedelijnsbehandelingen, die worden gebruikt na het falen van de eerstelijnsbehandeling (het falen van de geneesmiddelen van de eerste groep). Met deze twee producten kan een zogenaamde « nultolerantie » worden bekomen bij ongeveer 35% van de behandelde personen: dit betekent geen nieuwe opflakkeringen meer, geen nieuwe MRI-letsels meer, geen verdere voortgang van de door de ziekte veroorzaakte handicap meer.

De vernietiging van bepaalde lymfocytensubpopulaties

Het 3^e type van geneesmiddelen zijn monokolonale antilichamen die zich richten tegen de subgroepen van lymfocyten en ze vernietigen. Een van deze producten, alemtuzumab, zal binnenkort verkrijgbaar zijn en worden gecommercialiseerd onder de naam Lemtrada. Het gaat om een erg krachtig middel dat een groot aantal lymfocyten vernietigt, die vroeger werden gebruikt bij resistente vormen van leukemie, en remissies van lange duur en een goede kwaliteit kunnen teweegbrengen bij patiënten met een agressieve en evolutieve vorm van de ziekte. Dit geneesmiddel wordt tijdens de eerste behandelingsweek intraveneus toegediend gedurende 5 achtereenvolgende dagen en vervolgens na een jaar zonder behandeling, opnieuw gedurende 3 achtereenvolgende dagen. De herbehandelingen gebeuren op basis van eventuele nieuwe opflakkeringen. In de loop van het 3^e jaar was de ziekte niet meer actief aanwezig bij 80% van de patiënten, die dus geen behandeling meer nodig hadden. Dit product kan echter auto-immuunziekten veroorzaken, zoals een schildklierontsteking, evenals een daling van het aantal bloedplaatjes door de aanmaak van antibloedplaatjes-antilichamen. Na een dergelijke behandeling is een biologische opvolging van lange duur (4 jaar) dus vereist. Bij een merendeel van de patiënten zou het echter een remissie van lange duur kunnen veroorzaken zonder bijkomende behandeling. Het 2^e product van deze groep wordt momenteel nog bestudeerd: het gaat om een monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen de B-lymfocyten, ocrelizumab genaamd. Wij wachten momenteel nog op de resultaten van de klinische tests van fase 3.

De inhibitie van de replicatie - de verspreiding - van lymfocyten

Tot slot worden de geneesmiddelen van de 4^e groep die de lymfocytreplicatie belemmeren, over het algemeen eerder beschouwd als immunosuppressoren dan immunomodulatoren. Sommige ervan werden vanaf de jaren 1970 gebruikt voor de behandeling van multiple sclerose (azathioprine of Imuran, cyclofosfamide of Endoxan, methotrexaat of Ledertrexate). In de jaren 1990 werd mitoxantrone (Novantrone), met enig succes, gebruikt voor de behandeling van de meest actieve en agressieve vormen van de ziekte. Helaas veroorzaakt het veel bijwerkingen, waaronder hartritmestoornissen en een verhoogd risico op leukemie. Een derivaat van mitoxantrone, pixantrone, werd onlangs getest met de steun van de Charcot Stichting. De eerste resultaten zijn erg interessant: in principe veroorzaakt het minder bijwerkingen doordat het een andere chemische samenstelling heeft. Deze resultaten moeten echter nog worden bevestigd in een uitgebreidere studie.

Het laatste product van deze groep is teriflunomide of Aubagio, dat binnenkort zal worden gecommercialiseerd en werd goedgekeurd door de Commissie voor terugbetaling van het RIZIV. Het gaat om een immunosuppressivum dat de vermenigvuldiging van lymfocyten remt die wordt geactiveerd door de inhibitie van een mitochondriaal enzym. Het is een derivaat van een ander geneesmiddel dat reeds werd gebruikt voor de behandeling van reumatoïde polyartritis: Arava. De bijwerkingen ervan zijn vooral van intestinale aard, met mogelijke lichte diarree, langzame vertering, licht en tijdelijk haarverlies en eventuele medicamenteuze hepatitis tijdens de eerste maanden van de behandeling, dat erg zeldzaam is, maar moet worden opgespoord en volledig omkeerbaar is wanneer wordt gestopt met de inname ervan. De efficiëntie van Aubagio is vergelijkbaar met dat van de huidige eerstelijnsgeneesmiddelen, de interferonen en Copaxone. Het wordt oraal ingenomen in de vorm van één tablet per dag.

Het aantal geneesmiddelen dat kan worden gebruikt om multiple sclerose met opflakkeringen te behandelen, neemt dus gestaag toe. Er komen steeds nieuwe producten bij waarvan naast de efficiëntie ook de eventuele toxiciteit moeten worden bepaald over een langere periode dan de gewoonlijke twee jaar van de therapeutische tests.

Daarnaast moet worden geleerd hoe het gebruik van deze producten hiërarchisch kan worden ingedeeld op basis van de evolutie van de ziekte die eigen is aan elke patiënt. Vergelijkende studies tussen deze diverse producten moeten een beter inzicht geven in de sterke en zwakke punten van elk van hen in de dagelijkse praktijk, « op het terrein ». Deze prospectieve, zogenaamde fase 4-studies zullen deels worden uitgevoerd dankzij een georganiseerd nationaal register dat onder het toezicht van de Belgische Studiegroep voor MS staat, en met de steun van de Charcot Stichting.

Ook de progressieve vormen van de ziekten worden niet vergeten, aangezien er momenteel therapeutische tests aan de gang zijn met Tysabri, Gilenya, en ocrelizumab in deze bijzondere indicatie.

Deze nieuwe behandelingen tonen hoe dan ook aan dat het onderzoek naar multiple sclerose erg dynamisch is en zich momenteel en op middellange termijn uit in het ontstaan van nieuwe behandelingen die steeds beter zijn aangepast aan en afgestemd op de ziekte.

Prof Christian Sindic, Voorzitter van de Belgische Studiegroep voor MS