Association of interferon-beta and inosine in relapsing-remitting multiple sclerosis

Ook al is de beginstelling niet bevestigd, toch wordt er vooruitgang geboekt in de onderzoeken naar de beschermende rol van urinezuur bij MS. Een woordje uitleg.

Eind december 2007 werd de ASIIMS-studie (Association of Interferon beta and Inosine in relapsing-remitting Multiple Sclerosis) beëindigd en de statistische analyse van de resultaten is momenteel aan de gang. Het gaat om een klinisch onderzoek fase II dat werd gevoerd in 13 Belgische afdelingen neurologie (*), bij 157 patiënten die een vorm met opflakkeringen en remissies hebben en die willekeurig werden verdeeld in twee groepen: 79 patiënten werden behandeld met bèta-interferonen (IFNβ) en inosine, en de 78 andere met IFNβ en een placebo.

Dit onderzoek gaat uit van de vaststelling dat het verlies van zenuwcellen (neuronen) en hun uitlopers (axonen) heel snel na het uitbreken van de ziekte optreedt.

Dit verlies wordt veroorzaakt door twee verschillende pathologische mechanismen. Enerzijds vernietigen de ontstekingscellen zelf de zenuwstructuren door de afscheiding van toxische stoffen. Anderzijds veroorzaken moleculen met actieve zuurstof (oxidatieve toxiciteit) en een te hoge concentratie glutamaat (**) de dood van neuronen en axonen (excitotoxiciteit). Deze twee toxiciteiten die voortdurend op elkaar inwerken, liggen aan de basis van neurodegeneratieve ziekten, zoals amyotrofe laterale sclerose of de ziekten van Parkinson en Alzheimer.

Wij beschikken over verschillende medicijnen die de ontsteking kunnen bestrijden, waaronder IFNβ en immunosuppressiva. Wij staan daarentegen machteloos tegenover de oxidatieve toxiciteit en de excitotoxiciteit. Uit onderzoeken bij dieren en klinische waarnemingen is gebleken dat urinezuur, een van onze krachtigste natuurlijke antioxidanten, doeltreffend is tegen deze twee vormen van toxiciteit. Op experimenteel vlak is urinezuur erg doeltreffend bij EAE. Op klinisch vlak ligt het urinezuurgehalte onder het gemiddelde bij MS-patiënten, in het bijzonder tijdens de opflakkeringen. Een epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat personen met chronische hyperuricemie (jicht) minder vaak aan MS lijden. Er werd dus gesuggereerd om MS-patiënten oraal een voorloper van urinezuur (inosine) toe te dienen, om hyperuricemie te veroorzaken. Uit drie onderzoeken bij een kleine groep patiënten is gebleken dat een urinezuurgehalte dat gedurende twee jaar hoog werd gehouden, de voortgang van de handicap leek af te remmen. Wij wijzen er wel op dat deze patiënten geen andere behandelingen hadden gekregen.

De bedoeling van de ASIIMS-studie was dus aan te tonen dat de toediening van IFNβ en inosine doeltreffender zou zijn dan de toediening van alleen IFNβ.

Uit de statistische analyse van deze studie blijkt dat de twee groepen volledig homogeen waren op het vlak van leeftijd, duur van de ziekte, handicap gemeten met de EDSS-schaal, frequentie van de opflakkeringen en verhouding tussen de geslachten. We merken evenwel op dat het percentage vrouwen dat is opgenomen in het onderzoek, bijzonder hoog is (80%). De criteria van deze eerste analyse waren: het percentage patiënten dat met één punt of meer is gestegen op de EDSS-schaal, de tijd die is verstreken vóór het bereiken van een definitieve handicap, en de evolutie van de gemiddelde EDSS in elke groep.

De toediening van inosine en IFNβ werd goed verdragen. Het aantal bijwerkingen was in de placebogroep en de inosinegroep gelijk. Er werd bijzondere aandacht besteed aan de frequentie van blaassteenvorming: drie gevallen in de inosinegroep en één in de placebogroep, allemaal zonder sequellen. Er werd geen enkele verhoging van de arteriële bloeddruk vastgesteld na de toediening van inosine. Qua doeltreffendheid werd geen enkel verschil opgemerkt tussen de twee groepen met betrekking tot de drie voornaamste beoordelingscriteria. Men kan dus besluiten dat de toevoeging van inosine aan IFNβ geen enkel extra voordeel oplevert.

Een studie die een hypothese bevestigt, schenkt natuurlijk meer voldoening, zowel voor de patiënten als voor de onderzoekers. Een studie met negatieve resultaten is echter noch een mislukking, noch tijd- of geldverspilling.

In het bijzondere geval van inosine tonen tal van experimentele en klinische waarnemingen aan dat urinezuur zeker een beschermende rol speelt bij MS. Uit verschillende studies is gebleken dat het urinezuurgehalte steeg bij patiënten die werden behandeld met IFNβ of glatiramer acetaat. Men kan zich dus afvragen wat de redenen zijn van het negatieve resultaat van de ASIIMS-studie. Een eerste verklaring zou kunnen zijn dat het heilzame effect van inosine werd verhuld door dat van IFNβ, en dit om verschillende redenen: te lage dosis inosine en te lage hyperuricemie, patiënten bij wie de voortgang de traag is, te korte opvolging van de zieken.

Het feit dat de combinatie van inosine en IFNβ geen bijkomend voordeel oplevert in vergelijking met de toediening van alleen IFNβ, sluit niet uit dat ze een heilzaam effect kan hebben op de voortgang van de handicap bij MS-patiënten die nog nooit werden behandeld of bij andere degeneratieve aandoeningen. Verschillende waarnemingen laten immers uitschijnen dat urinezuur eveneens optreedt bij de ziekte van Parkinson. Momenteel staat in de Verenigde Staten een klinisch onderzoek in de steigers om na te gaan of hyperuricemie die wordt veroorzaakt door inosine, de evolutie van deze ziekte kan afremmen. De informatie die wordt aangebracht door de ASIIMS-studie over de veiligste manier om inosine toe te dienen en de tolerantie op lange termijn, zullen dus erg nuttig zijn voor onze Amerikaanse collega's.