Het fundamenteel onderzoek op het gebied van immunologie heeft de laatste 50 jaar aanzienlijke vooruitgang geboekt: de ontdekking van twee grote lymfocytenpopulaties (B- en T-lymfocyten); de ontdekking van verschillende subpopulaties binnen deze B- en T-populaties; de ontdekking van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, dat een fundamentele rol speelt bij het al dan niet afstoten van transplantaten; de ontdekking van het molecuul cytokine dat door lymfocyten wordt vrijgegeven en andere lymfocyten beïnvloedt; de ontdekking van ‘naïeve’ lymfocyten die uitrijpen tot ‘geheugenlymfocyten’; de ontdekking van verschillende soorten antilichamen, monoklonale antilichamen en dodelijke cytotoxische lymfocyten.
Dankzij fundamenteel onderzoek in de neurowetenschappen kunnen we de verschillende soorten cellen in de hersenen en het ruggenmerg herkennen, neuronale circuits onderscheiden, de functies van verschillende hersengebieden bepalen, de zenuwgeleidingssnelheid meten en al deze verbindingen definiëren als ‘connectoom’.
Fundamenteel onderzoek heeft niet als doel om toegepast te worden bij een bepaald gezondheidsprobleem. Het is echter van nut bij de waarneming van zeldzame ziektes of ongelukkige voorvallen van de natuur. Door vanuit een disfunctie te vertrekken, kan men de normale werking van het desbetreffende orgaan beter achterhalen. Translationeel onderzoek daarentegen benut de nieuwe verworven kennis uit fundamenteel onderzoek om ze toe te passen op specifieke ziektebeelden en die zodoende beter te begrijpen. Zo heeft multiple sclerose baat gehad bij de aanzienlijke vooruitgang in de immunologie en in de chemie en fysica, die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en de visuele opsporing van MS-plaques.Een groot probleem in het translationeel onderzoek naar multiple sclerose is het gebrek aan een spontaan diermodel. Er is namelijk geen enkel dier dat spontaan een soortgelijke ziekte als MS ontwikkelt. Men moest dus een experimenteel model creëren dat vergelijkbaar was met de menselijke ziekte: experimentele auto-immune encefalitis. Dankzij dit model, dat voornamelijk betrekking heeft op de T-lymfocyten, heeft men heel belangrijke mechanismen van MS kunnen aantonen. Het heeft wel jarenlang het belang van B-lymfocyten in de menselijke ziekte verhuld. Dit model wordt meestal gekenmerkt door een enkele opstoot, wat erg verschilt van de herhaalde opstoten die waargenomen worden bij MS.
Een goede onderzoeker stelt zich de juiste vragen en zoekt naar fouten in overheersende theorieën
Dankzij translationeel onderzoek konden de belangrijkste mechanismen achterhaald worden, om ze vervolgens te kunnen blokkeren aan de hand van een gerichte behandeling. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het doorbreken van de bloed-hersenbarrière en de abnormale doorstroom van geactiveerde auto-agressieve lymfocyten van het bloed naar de hersenen. Het beste voorbeeld van het blokkeren van dit mechanisme is het gebruik van Tysabri® bij de behandeling van de ziekte.
Op basis van de anomalieën die op moleculaire schaal worden waargenomen en die verantwoordelijk zijn voor het slecht functioneren van het immuunsysteem en het zenuwstelsel, kunnen dus moleculen geselecteerd worden in de hoop het verloop van de ziekte te beïnvloeden. Dan begint een lange weg van therapeutische proeven met tests op een diermodel indien mogelijk, hetzij in vitro in een laboratorium (celculturen), hetzij in vivo op het levende dier. Dan volgen klinische tests in fase 1, die vooral gericht zijn op het uitsluiten van schadelijke neveneffecten bij een kleine groep gezonde vrijwilligers. Vervolgens gaat men in fase 2 bij enkele tientallen patiënten de meest gepaste dosering bepalen en eventuele paradoxale reacties uitsluiten. In geval van bemoedigende resultaten volgt nog een 3e fase, waarbij de nieuwe molecule getest wordt op enkele honderden of zelfs duizenden patiënten. Deze klinische proeven vallen onder een strenge regelgeving en moeten op nationale en internationale schaal bekendgemaakt worden. Ze worden bovendien gemonitord door een comité van onafhankelijke experts en regelmatig geëvalueerd. In sommige gevallen worden de proeven vroegtijdig stopgezet. Dit is het geval wanneer ze mislukken of ernstige bijwerkingen optreden. Deze bijwerkingen kunnen zelfs ontstaan nadat het nieuwe medicijn op de markt werd gebracht, en kunnen leiden tot de definitieve terugroeping ervan (zoals daclizumab voor het behandelen van MS).
Een onderzoeker moet dus opportunistisch zijn in de beste betekenis van het woord en vooral de onverwachte resultaten analyseren!
Toch kan zowel fundamenteel als translationeel onderzoek voor verrassingen en onverwachte resultaten zorgen. Zo werd in het kader van MS een behandeling met gamma-interferonen getest, die uiteindelijk meer opstoten veroorzaakte ten opzichte van het natuurlijke verloop van de ziekte (Panitch et al, Lancet, 18 april 1987). Daarop werden stoffen getest die de werking van interferon gamma tegenwerken, zoals interferon bèta, met het gekende succes (Betaferon®, Avonex®, Rebif®, Plegridy®). Iets gelijkaardigs gebeurde in de jaren 70, toen wetenschappers van het Weizmann Instituut in Tel Aviv een klein peptide, glatirameeracetaat, synthetiseerden. Ze hoopten hiermee experimentele auto-immune encefalitis te induceren. Ze stelden echter een omgekeerd resultaat vast: het peptide beschermde net tegen encefalitis. Het werd vervolgens getest bij MS-patiënten en is nu bekend onder de naam Copaxone®.
© Fondation Charcot Stichting