De termen ‘drug repositioning’ en ‘drug repurposing’ worden vaak door mekaar gebruikt. In ruime zin kunnen ze worden gedefinieerd als het gebruik van een therapeutisch middel voor een andere indicatie dan degene waarvoor het eerst ontwikkeld werd. Omdat we beide termen in de literatuur aantreffen, maken verschillende auteurs een onderscheid tussen de twee begrippen. Drug repositioning kan namelijk worden beschouwd als “de ontwikkeling van een geneesmiddel voor een andere indicatie dan degene waarvoor het oorspronkelijk bedoeld was”, terwijl drug repurposing kan worden omschreven als “de toepassing van bestaande groepen geneesmiddelen voor nieuwe therapeutische indicaties”.

Om de mogelijke voordelen van drug repurposing / repositioning te begrijpen, moeten we beseffen dat de ontdekking en ontwikkeling van een geneesmiddel een proces is dat lang duurt (12-15 jaar of meer) en veel kost (ettelijke miljarden €). Dat komt deels omdat de farmacokinetiek en de veiligheidsprofielen van het ontwikkelde geneesmiddel grondig onderzocht moeten worden, eerst in preklinische en vervolgens in klinische studies.

Een groot voordeel van drug repurposing / repositioning is dan ook dat het veiligheidsprofiel van het kandidaat-geneesmiddel al vastligt. Een aanvullende preklinische beoordeling van de veiligheidsprofielen van de ontwikkelde molecule is dus overbodig. De ontwikkelingskosten gaan bijgevolg flink omlaag. Daarnaast is bij repurposing / repositioning ook het risico op een mislukking als gevolg van toxische eigenschappen veel kleiner. In deze context zijn geneesmiddelen die voorheen al op de markt waren (zie twee voorbeelden hierna), zelfs voordeliger dan geneesmiddelen die werden ontwikkeld tot de klinische proeven, maar die nooit op de markt kwamen, omdat de ontwikkelaar toegang heeft tot post-marketing (oftewel ‘real life’) data.



Drug repositioning / repurposing kan heel waardevol zijn, vooral in domeinen waar de attritiegraad tijdens de ontwikkeling van het geneesmiddel heel hoog is (kenmerkend voor ziekten van het CZS) of voor verwaarloosde / weesziekten. In het kader van ziekten van het CZS kan drug repositioning / repurposing worden geïllustreerd met twee voorbeelden. Fenfluramine, oorspronkelijk ontwikkeld voor gewichtsverlies en later van de markt gehaald, mocht in 2020 van het EMA opnieuw op de markt worden gebracht als behandeling voor verschillende vormen van epilepsie. Amantadine kwam oorspronkelijk op de markt als een profylactisch geneesmiddel tegen het influenzavirus, maar werd later (in 2017) door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van dyskinesie bij parkinsonpatiënten die levodopa kregen.

De vraag luidt dus: “Wordt er onderzoek verricht naar ‘repurposing’ van geneesmiddelen in de context van MS?” Alvorens naar de huidige inspanningen te kijken, kunnen we zeggen dat dimethylfumaraat al op de markt was als een geneesmiddel tegen psoriasis, voordat het in 2013 door de FDA werd goedgekeurd als behandeling voor MS.



Een greep uit de huidige inspanningen op het vlak van repurposing / repositioning:

• Van statines (zoals atorvastatine), oorspronkelijk ontwikkeld om de cholesterol te verlagen, werd aangenomen dat ze nuttig zijn voor de behandeling van MS, deels wegens hun ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen. De resultaten van gecontroleerde klinische proeven zijn echter minder overtuigend. Statines kunnen namelijk wel heilzame effecten hebben op de inflammatoire component van de ziekte, maar de verlaging van de cholesterol kan een negatieve impact hebben op de remyelinisatieprocessen.
• Clemastine is een bekend antihistaminicum dat wordt gebruikt om allergische reacties te bestrijden. Het bleek remyelinisatie teweeg te brengen in vitro en in verscheidene dierenmodellen van MS. In de ReBUILD Phase II klinische proef verbeterde clemastine een aantal myelinisatie-gerelateerde parameters die de positieve preklinische data ondersteunen. In de meer recente TRAP-MS proef moest de clemastine-behandelde tak van het onderzoek echter worden stopgezet wegens verhoogde accumulatie van invaliditeit bij patiënten met MS zonder laesies.
• Metformine is de belangrijkste eerstelijnsbehandeling voor type II-diabetes. Verscheidene in vitro en in vivo preklinische studies brachten aan het licht dat metformine een positief effect kan hebben op de differentiatie van oligodendrocyt-voorlopercellen (OPC) en op de remyelinisatieprocessen. Een klinische proef bij patiënten met obesitas en MS toonde aan dat het gebruik van metformine gepaard gaat met een aanzienlijke afname van het aantal T2-laesies en gadolinium-verhogende laesies. In verschillende klinische proeven die aan de gang zijn, worden de veiligheid en werkzaamheid van metformine als behandeling voor MS verder onderzocht. In België zal de huidige klinische studie MACSiMiSE-BRAIN nagaan of metformine klinische invaliditeit bij patiënten met progressieve MS kan voorkomen door de remyelinisatie te verhogen.

Verschillende Bruton tyrosinekinaseremmers (bijvoorbeeld HERCULES; EVOLUTION RMS) en de fosfodiësterase-4-remmer Ibudilast (bijvoorbeeld NN102/SPRINT-MS) zijn nog voorbeelden van actuele inspanningen op het vlak van repurposing / repositioning.

Terwijl die vroeger vooral op toeval steunden, zouden ze vandaag in de context van MS vergemakkelijkt moeten worden door de almaar grotere kennis van de mechanismen achter de ziekte en door het toenemende gebruik van datamining en AI.

Prof. Giulio G. Muccioli, Louvain Drug Research Institute, UCLouvain